科學(xué)家對(duì)魚下手了！他們想盡辦法讓魚更好吃、更便宜、更高產(chǎn)
鯽魚、草魚、鯉魚、胖頭魚、羅非魚、鱸魚、黑魚……這些魚，你都吃過嗎？
得益于淡水魚習(xí)性研究、育種研究、養(yǎng)殖技術(shù)創(chuàng)新等科研成果的應(yīng)用，我們可以以便宜的價(jià)格吃到越來越多種美味的淡水魚。
其實(shí)，農(nóng)業(yè)研究一直以來都不如醫(yī)藥研究火熱，即便是農(nóng)林牧副漁，“魚”的地位也最為邊緣。但好在一直有人踽踽前行，不斷地辟出路來。
而曾任中國科學(xué)院水生生物研究所所長的殷戰(zhàn)研究員就是其中之一，他說“對(duì)中國人來說，魚太重要了，我要研究透”。
每年的三四月，他和他課題組的研究人員都會(huì)前往廣東的繁育基地展開科研。在那個(gè)更為溫暖的地方，鯉魚可以在一年內(nèi)性成熟，大幅節(jié)省科研時(shí)間。
最近，殷戰(zhàn)接受了我們的采訪，細(xì)細(xì)地跟我們講述了“他和他的‘魚’”。
在中國，漁業(yè)意味著什么？
中國是世界第一漁業(yè)大國，水產(chǎn)品養(yǎng)殖量占全世界養(yǎng)殖產(chǎn)量的60％以上。也就是說，其他國家水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)量全部加在一起，都沒有中國多。
在西方國家以及日本，主要水產(chǎn)品的供應(yīng)來自海洋捕撈，淡水魚養(yǎng)殖微乎其微。因此，世界上除了挪威、丹麥的專家還專門研究淡水魚的養(yǎng)殖外，全世界只有中國最為認(rèn)真、系統(tǒng)地研究淡水魚養(yǎng)殖。
2005年，在國外求學(xué)和工作十多年的殷戰(zhàn)，回國加入水生所，借助他在國外獲得的遺傳與發(fā)育生物學(xué)的訓(xùn)練，開始圍繞魚類生長代謝和繁殖的內(nèi)分泌調(diào)控展開研究。
當(dāng)時(shí)國內(nèi)以遺傳操作方式開展的魚類內(nèi)分泌學(xué)研究還基本空白，他認(rèn)為：內(nèi)分泌系統(tǒng)中的激素可以在魚體內(nèi)分泌腺產(chǎn)生，循環(huán)到全身各處，使動(dòng)物產(chǎn)生整體性的應(yīng)答反應(yīng)，如果能把機(jī)制搞清楚就可以對(duì)魚類的生長代謝和繁殖進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)，這樣的研究將會(huì)既有基礎(chǔ)理論，又有應(yīng)用價(jià)值。
“我要培育符合
中國漁業(yè)發(fā)展需求的魚”
“青草鰱鳙鯉鯽鳊”（被業(yè)界稱為“大宗淡水魚”），這七大魚占中國淡水魚養(yǎng)殖產(chǎn)量的 70%。從前，“大魚大肉”是過年才能享受的美食，得益于中國水產(chǎn)規(guī)模的快速擴(kuò)大——1989年到2020年，中國的水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)量增加了6.5倍——我們可以以便宜的價(jià)格吃到美味的淡水魚。
然而，高速增長的水產(chǎn)養(yǎng)殖規(guī)模背后，是極速擴(kuò)大的淡水養(yǎng)殖面積，以及由此導(dǎo)致的水體富營養(yǎng)化，生態(tài)壓力陡增，同時(shí)伴隨著資源的快速消耗，這些都將難以持續(xù)。
此外，過去中國魚類養(yǎng)殖以池塘混養(yǎng)為主，迄今為止，工廠化養(yǎng)殖產(chǎn)量占比還很低。我國的傳統(tǒng)養(yǎng)殖對(duì)象還無法適應(yīng)高密度養(yǎng)殖，尚沒有一個(gè)池塘每立方米的年產(chǎn)量能超過 50 公斤的魚類養(yǎng)殖品種——遠(yuǎn)低于國際上馴化的鮭鱒、羅非魚等在高密度養(yǎng)殖模式下的產(chǎn)量。
“我國水產(chǎn)養(yǎng)殖正面臨新一輪的轉(zhuǎn)型升級(jí)，在養(yǎng)殖空間上也正在向鹽堿地和深遠(yuǎn)海推進(jìn)，并大力促進(jìn)設(shè)施化、高密度的集約化養(yǎng)殖。所有這一切產(chǎn)業(yè)問題，都需要我們?nèi)ヅ嘤m應(yīng)這些養(yǎng)殖模式的新品種魚?！?/p>
殷戰(zhàn)說：“這種魚要‘乖’，能適應(yīng)高密度環(huán)境，不應(yīng)激，吃了就‘睡’，一斤餌料能長更多肉；要能適應(yīng)鹽堿環(huán)境，不怕冷，可以在北方的鹽堿地和深遠(yuǎn)海生存；最好還能控制只產(chǎn)生有利性別但不造成基因污染……”
“培育符合中國漁業(yè)發(fā)展需求的魚”，這個(gè)想法貫穿了殷戰(zhàn)整段科研歷程?；叵霐?shù)十年科研生涯，殷戰(zhàn)說最為興奮也是印象最深的瞬間，是得知實(shí)驗(yàn)室得到了全“雄”魚的時(shí)刻。
單一性別的魚類群體意味著科學(xué)家需要獲得特定性別的魚群。這很有用——不同性別的魚，個(gè)頭常常不一樣。有些魚，雄性長得快一些，大一些；有些魚，雌性長得快一些，大一些。在養(yǎng)殖中，如果只養(yǎng)個(gè)頭大的那種性別的魚，就會(huì)有利于增產(chǎn)。
實(shí)驗(yàn)是用斑馬魚進(jìn)行研究的。斑馬魚身上有個(gè)基因，負(fù)責(zé)控制合成雄激素。在一部分斑馬魚體內(nèi)，雄激素會(huì)較多地轉(zhuǎn)化成雌激素，雌魚就是這么來的。如果敲掉這個(gè)基因，那斑馬魚就無法合成雄激素，自然也就更不會(huì)有雌激素了。
殷戰(zhàn)讓學(xué)生做了這個(gè)工作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在無法合成雄激素的情況下，小斑馬魚竟然全都長成了“雄”魚。更有意思的是，這些“雄”魚還能產(chǎn)生具有活性的健康精子。不過，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，這些“雄”魚由于體內(nèi)缺乏雄激素，無法跟雌魚交配，無法產(chǎn)下自己的后代。
將這類“雄”魚的精子擠壓采集出來，可以通過人工授精的方式，與采集自雌魚的卵子正常受精，并產(chǎn)生正常的后代。
然而，課題組拿這個(gè)成果去各雜志發(fā)表，卻接連被拒。期刊編輯和審稿專家質(zhì)疑課題組沒有把斑馬魚身上負(fù)責(zé)合成雄激素的基因敲除干凈。適逢水生所另一個(gè)課題組正在做去除雄激素受體的研究，他們發(fā)現(xiàn)：如果把雄激素受體去除，即使魚體內(nèi)存在雄激素，斑馬魚的精巢也會(huì)受到嚴(yán)重影響，全部無法產(chǎn)生具活性的精子。
“我把缺乏雄激素受體的魚拿來和我的魚交配，產(chǎn)生既沒有雄激素合成酶也沒有雄激素受體的子代。結(jié)果，又一次得到了精巢發(fā)育完全的全‘雄’魚?！币髴?zhàn)說，“于是我只好推測，也許是別的激素代替雄激素起著維持精子生成的作用?！?/p>
那么會(huì)不會(huì)是孕酮？孕酮也是一種激素。它是斑馬魚合成雄激素的原料。當(dāng)斑馬魚身上合成雄激素的基因被敲除之后，體內(nèi)的孕酮就不能繼續(xù)轉(zhuǎn)化為雄激素。因此，這些斑馬魚體內(nèi)孕酮大量堆積，在精巢組織中可達(dá)正常值的 7～10 倍。
所以，殷戰(zhàn)又讓學(xué)生敲掉了編碼孕酮核受體的基因。這一次得到的魚果然只有精巢，沒有精子。這表明，原來正是孕酮促進(jìn)了精巢的正常發(fā)育，以及精子的生成。這一成果在生物學(xué)科的著名學(xué)術(shù)期刊 eLife 上發(fā)表。
“但我沒去做減肥研究，
因?yàn)槲沂亲鏊a(chǎn)的?！?/strong>
關(guān)于魚類孕酮研究的論文發(fā)表后，有醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)聯(lián)系殷戰(zhàn)。因?yàn)檫@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有機(jī)會(huì)為治療人類前列腺癌帶來新的思路。巧合的是， 1 個(gè)月后，中國科學(xué)院上海生化所領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文，報(bào)道了前列腺癌病人晚期孕酮水平增高，并提出阻隔孕酮信號(hào)有望進(jìn)一步治療前列腺癌的證據(jù)。
誰能想到，一個(gè)魚的研究，也能給生物醫(yī)藥研究帶來新的啟發(fā)和方向。不過，這樣的情況對(duì)殷戰(zhàn)來說，已經(jīng)不是第一次了。
殷戰(zhàn)團(tuán)隊(duì)是中國第一批系統(tǒng)地把魚類與內(nèi)分泌相關(guān)分子，包括蛋白類重要激素進(jìn)行基因編輯，構(gòu)建突變模型開展研究的團(tuán)隊(duì)。2014 年前后，殷戰(zhàn)課題組開始研究固醇類激素的作用機(jī)制。
眾所周知，在人體中，維生素 D（VD）是幫助鈣吸收的膽固醇衍生物。殷戰(zhàn)課題組敲掉了斑馬魚 VD 的一個(gè)活化酶的編碼基因，阻礙了其對(duì)體內(nèi) VD 的活化。本以為會(huì)得到骨骼發(fā)育不良的魚。沒想到，這些斑馬魚骨骼基本正常發(fā)育，脂肪卻在腹部大量堆積。而攝入活化的 VD 后，這些斑馬魚腹部脂肪又被消耗掉了。原來，魚類體內(nèi) VD 最主要的功能是氧化利用腹部脂肪，為自身提供能量——與在人體內(nèi)促進(jìn)鈣吸收的工作側(cè)重點(diǎn)并不一樣。
相關(guān)論文發(fā)表后，被國際維生素 D 大會(huì)主席在2018年年度會(huì)議上，推薦為 2017 年全世界最受矚目的 12 篇維生素 D 研究論文之一。因?yàn)樵撗芯坑脛?dòng)物模型，首次證明動(dòng)物體內(nèi) VD 調(diào)控脂肪代謝的機(jī)制，這也對(duì)利用 VD 調(diào)控人類脂肪代謝是一個(gè)重要線索。
減肥是生物醫(yī)藥領(lǐng)域長期關(guān)注的熱點(diǎn)話題。殷戰(zhàn)的論文發(fā)布后，研究減肥的課題組、生物學(xué)家紛至沓來，希望與殷戰(zhàn)合作展開研究。
“但我沒去做那個(gè)，因?yàn)槲沂亲鏊a(chǎn)的。”殷戰(zhàn)說。
科研工作中的“柳暗花明”
每一個(gè)科研成果的最終發(fā)表，背后都伴隨著無數(shù)次失敗的探索，在一項(xiàng)原創(chuàng)性的科研實(shí)驗(yàn)開展前，大多數(shù)情況是無法預(yù)料其結(jié)果的。有時(shí)候科研人員需要有股韌勁，因?yàn)槭〔⒎呛翢o意義，堅(jiān)持在一個(gè)領(lǐng)域，甚至一個(gè)哪怕失敗了的實(shí)驗(yàn)結(jié)果上繼續(xù)深入，敢于挑戰(zhàn)，觸類旁通，也許人類科技發(fā)展以來的某個(gè)發(fā)現(xiàn)，就能帶來新的靈感。
殷戰(zhàn)還記得 10 多年前的一項(xiàng)研究。當(dāng)時(shí)，他正在關(guān)注魚類催乳素。早有研究表明，失去催乳素的小鼠無法生孩子，母鼠卵巢也發(fā)育異常。那么，類似的情況在魚類身上會(huì)怎樣表現(xiàn)呢？“反正（斑馬魚）胚胎都是離體發(fā)育，先把基因敲了再說?！?/p>
然而，不能合成催乳素的斑馬魚，依舊能順利產(chǎn)卵。4 天后，小斑馬魚正常破殼——這和小鼠根本無法生崽的結(jié)果截然不同，這讓所有人始料未及。
然而更具戲劇性的是，這批原本活蹦亂跳的小斑馬魚，竟然從第 10 天開始逐個(gè)死亡，到第 16 天，已經(jīng)一條不剩，全部“就義”。
殷戰(zhàn)和他的學(xué)生們仔細(xì)解剖觀察了所有死魚，組織器官的發(fā)育看似基本正常。于是，他們又培養(yǎng)了一批類似的小斑馬魚，將其中一條小魚通過連續(xù)切片，切成了多達(dá)二百余片組織切片，為每一片做了細(xì)胞染色，仔細(xì)檢查它的發(fā)育情況，同樣沒有顯著的異常。
死亡原因成謎，實(shí)驗(yàn)陷入停滯。
幾天后，大家迎來了“神轉(zhuǎn)折”，一位學(xué)生竟然救活了這些突變的小斑馬魚！
原來，這位學(xué)生注意到曾有研究稱，大馬哈魚在海洋里不分泌催乳素，洄游到淡水上游產(chǎn)卵的過程中，催乳素分泌水平逐漸升高，并在生產(chǎn)前達(dá)到最高。當(dāng)時(shí)的發(fā)文觀察的科學(xué)家們認(rèn)為，魚類催乳素分泌水平與性成熟程度有關(guān)。
這個(gè)學(xué)生嘗試將論文換了一個(gè)角度解讀，他想大馬哈魚是不是也有可能在滲透壓高的海洋中不分泌催乳素，在淡水中才分泌催乳素。越是性成熟，洄游越接近淡水上游，滲透壓也就越低。于是他往魚缸里加入一定量的鹽，讓不產(chǎn)生催乳素的突變小斑馬魚泡在半咸水中，沒想到斑馬魚真的活了下來。
由此，殷戰(zhàn)課題組得出結(jié)論，魚類分泌的催乳素幫助吸收環(huán)境離子，調(diào)節(jié)滲透壓，缺失催乳素的突變斑馬魚，可以在提高了鹽度的水中存活，并繁育。與人類等哺乳動(dòng)物產(chǎn)生催乳素，為了生殖和哺育后代的作用不大一樣。
誰能想到，一個(gè)偶然的“靈光乍現(xiàn)”，拯救了斑馬魚，還“柳暗花明”地發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)科學(xué)真相。
結(jié)語
生物醫(yī)藥領(lǐng)域總是熱熱鬧鬧的，而殷戰(zhàn)還在對(duì)著養(yǎng)魚房 500 個(gè)大魚缸做他的魚類研究。最初那條不能合成雄激素的斑馬魚，已經(jīng)有了上萬條后代，它們?cè)隰~缸里熱熱鬧鬧地繁衍著，為實(shí)驗(yàn)提供源源不斷的材料。
殷戰(zhàn)設(shè)想，如果將控制斑馬魚性別和不育的技術(shù)應(yīng)用到所有鯉科魚身上，可以更好地服務(wù)漁業(yè)發(fā)展?，F(xiàn)在，殷戰(zhàn)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已成功構(gòu)建了基因編輯的全雌黃河鯉群體，相比池塘混養(yǎng)增產(chǎn) 20% 以上，他們正在研究如何令魚“可雌可雄”，且不育，以便有效防止人工編輯的基因位點(diǎn)在自然群體中的“污染”。
此外，殷戰(zhàn)團(tuán)隊(duì)還成功實(shí)現(xiàn)了讓斑馬魚變“乖”，生長加快，飼料轉(zhuǎn)化率提升，以及耐寒的、抗鹽堿等性狀的改良，并正在將結(jié)果向其他鯉科養(yǎng)殖魚類“移植”。
研究魚的過程中，有新奇有趣的發(fā)現(xiàn)，有令人費(fèi)解的現(xiàn)象，有具有指導(dǎo)治療人類疾病意義的探索，更有利于漁業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的成果。2005 年殷戰(zhàn)加入水生所時(shí)規(guī)劃的科研目標(biāo)，正在逐步實(shí)現(xiàn)。
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