這類國產(chǎn)腫瘤藥徹底殺瘋了。

2023年12月，中國創(chuàng)新藥簽下了最后一個跨國大訂單，落在國產(chǎn)ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）賽道?？鐕幤蟀贂r美施貴寶為此預(yù)計將支付本土藥企百利天恒84億美元，僅首付款就達8億美元。此交易一舉成為當年中國新藥對外許可（license-out）的最高值，超過了第二到第五名交易金額之和。

不止是百利天恒，去年一年ADC藥物相關(guān)交易的數(shù)量和金額上都創(chuàng)下新高——交易項目22起，總規(guī)模超過200億美元，占到全年所有國產(chǎn)新藥對外許可總交易金額的60%以上。

可以說，國產(chǎn)ADC在中國乃至全球醫(yī)藥市場寒冬中著實大火了一把。

這一現(xiàn)象被視為中國創(chuàng)新藥的崛起，但事實真的如此嗎？國產(chǎn)ADC藥物大火背后有哪些腫瘤治療局面和全球醫(yī)藥市場格局的改變？

ADC改變腫瘤治療

ADC對于很多人都很陌生，但是它正在改變?nèi)蚰[瘤治療的局面。

ADC全稱抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate ）由三部分組成：單克隆抗體、連接子、高效小分子細胞毒性藥物。

其作用原理，簡單來說，就是給化療藥安裝上精準定位系統(tǒng)——由單克隆抗體負責定位腫瘤細胞表面的特定蛋白，利用細胞的內(nèi)吞作用，將細胞毒性藥物送到腫瘤細胞，殺死腫瘤細胞，有“魔法子彈”之稱。最新一代的ADC藥物，甚至不用進入腫瘤內(nèi)部，就能殺死目標及其附近的腫瘤細胞（這也被稱為旁觀者效應(yīng)）。

“它的原理實際上還是化療?！边|油寶石花醫(yī)院腫瘤一病區(qū)副主任、九三學社盤錦油田支社主任委員申龍海告訴虎嗅，只不過，相比常規(guī)化療“殺敵一千自損八百”，ADC藥物更有針對性，理論上可以將更多的化療藥物送到腫瘤細胞中，效果更好、副作用更輕。

很多腫瘤轉(zhuǎn)移的患者和家屬都將這類藥品視為“救命稻草”。

來自：《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》

從臨床數(shù)據(jù)看，ADC藥物的效果確實令人心動。

2022年獲批上市的ADC藥物德曲妥珠單抗（DS-8201），在與化療對照的三期臨床試驗中，將符合條件的乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了49%。在另一個關(guān)鍵指標無進展生存期（PFS）方面，使用德曲妥珠單抗的患者中位數(shù)為10.1個月，相比傳統(tǒng)化療組（中位數(shù)5.4個月）幾乎提高一倍。

DS-8201可用于HER2低表達（也就是腫瘤中HER2蛋白的量較少，不能進行靶向治療——虎嗅注）的乳腺癌患者，這實際上是改寫了乳腺癌分類標準，改變了以往只有HER2高表達患者才能從HER2靶向療法中獲益的局面。而且該藥還獲批了肺癌適應(yīng)癥，是首個進軍肺癌成功的HER2靶向療法。

此后，ADC藥物還向聯(lián)合用藥領(lǐng)域進軍。去年年初FDA批準了首個PD-1抑制劑（免疫檢查點抑制劑，被稱為“免疫之王”，是免疫治療的基石）與ADC藥物組合治療尿路上皮癌的療法。業(yè)界認為，除了給傳統(tǒng)化療藥不敏感人群更多的選擇以外，這也大大提高了PD-1/PD-L1和ADC藥物的想象空間，變相延長了“卷王”PD-1/PD-L1的生命周期。

要知道，此前PD-1/PD-L1雖然是難得一遇的靶點，但是因為腫瘤環(huán)境復(fù)雜，整體應(yīng)答率只有20%到30%，碰到含有免疫細胞少的“冷腫瘤”，“免疫之王”也是束手無策的。ADC藥物的作用中恰好有“加熱”腫瘤一項，也就是該藥可以激發(fā)免疫反應(yīng)，使得大量免疫細胞包裹腫瘤，為免疫療法提供抓手。

全球16款A(yù)DC藥物獲批（包括2款生物類似藥），中國也有5款A(yù)DC類藥物獲批上市，經(jīng)過臨床應(yīng)用后，多位乳腺癌、胃癌等領(lǐng)域?qū)＜易姆Q，ADC藥物正在改變?nèi)橄侔⑽赴┑饶[瘤治療的格局。

在2023年中國抗癌協(xié)會等組織聯(lián)合發(fā)布的相關(guān)藥物使用專家共識中，專家們認為：ADC藥物值得在各階段的血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤中進行積極的研發(fā)探索。

“過去的若干年，可能屬于靶向和免疫；我想未來的3到5年，國內(nèi)的醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)該是以ADC為帶頭的新的研發(fā)局面，ADC藥物也必將改變腫瘤治療的格局?！闭憬∧[瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗病房主任宋正波在醫(yī)藥行業(yè)平臺“獵藥人”主辦的一次直播中這樣公開表示。

這也預(yù)示了此類藥物的商業(yè)價值。醫(yī)藥市場研究機構(gòu)Evaluate預(yù)計，到2028年全球ADC藥物市場規(guī)模將達到310億美元。

從市場情況看，已獲批ADC類藥物，在幾年之內(nèi)就將這類藥品的總銷售額推到百億美元的水平——2022年銷售總額就達77億美元左右，2023年預(yù)計會超過百億美元。而且后來者漲勢兇猛。比如：2019年底才首次獲批的Enhertu，2023年全球銷售已接近25億美元，同比實現(xiàn)了100%的增長。

可以說，ADC藥物在競爭激烈的腫瘤藥市場中撕開了一道口子，快速形成了蓬勃的市場。其突如其來的強勢表現(xiàn)也打了一直觀望的大藥廠一個措手不及，最終造成了他們搶購中國ADC藥物管線的局面。

全球藥企卷生卷死

ADC藥物讓全球藥企為之瘋狂。

最顯著的還是中國藥企。類似10年前的PD-1/PD-L1，如今哪個在創(chuàng)新藥領(lǐng)域有點兒抱負的藥企，如果管線里沒有ADC藥物，都很難向投資人交代。

根據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟報》報道，截至2023年12月初全球開發(fā)過的ADC管線共有1166條，在研的524條。在全球ADC管線最多的10家公司中，中國有5家，甚至超過了美國的4家。

盡管中國2020年才有第一款A(yù)DC藥物獲批上市，但是從研發(fā)管線上看，不僅恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、百利天恒等上市公司有此類產(chǎn)品，新興的創(chuàng)業(yè)公司映恩生物、宜聯(lián)生物等也主攻這一方向，CXO龍頭藥明康德甚至還拆出了一家專門服務(wù)ADC藥物的公司在港股上市。

國內(nèi)布局生物醫(yī)藥公司的頭部企業(yè)，普遍都有多個管線在研。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，多禧生物、百利天恒、恒瑞醫(yī)藥、普方生物、映恩生物、榮昌生物、樂普生物，每家都有10個以上的ADC管線。其中，最多的多禧生物有超過15個臨床前項目，8個已經(jīng)進入臨床的項目。

盡管相比PD-1抑制劑等單一靶點藥物，ADC藥物更加復(fù)雜，但是治療靶點還是高度集中的。比如HER2、TROP2、Claudin18.2等，多家做ADC藥物研發(fā)的頭部企業(yè)都有涉及。

中國藥企在全球ADC藥物賽道上又卷到了前沿。

如果說，為了吃ADC藥物的紅利中國藥企拼了，跨國藥企也不遑多讓。

僅2023年一年，在ADC藥物領(lǐng)域，跨國藥企就花掉了上千億美元，遠超減肥、自免、神經(jīng)科學等熱門賽道。

為了拿到好的標的，跨國藥企基本是全球掃貨。知名ADC藥物相關(guān)的企業(yè)、產(chǎn)品都不止一家巨頭在嘗試接觸，比如：前沿的ADC藥物研發(fā)企業(yè)、美國生物科技公司Seagen（原名：Seattle Genetics）在被輝瑞430億美元買入之前，默沙東也曾經(jīng)有過接觸，與百時美施貴寶、武田等也都有合作項目。

同時，買到手的管線推進稍慢，都有可能會成為棄子。而且產(chǎn)品更迭的速度非?？?，默沙東2022年買入科倫博泰的多款A(yù)DC藥物，2023年就退掉了兩個管線，又以220億美元總價買入第一三共的3個ADC候選藥物。

有業(yè)界人士指出，之所以會有這樣的操作，背后原因就是頭部企業(yè)在這一領(lǐng)域競爭非常激烈，開發(fā)進度的快慢，對于之后的市場競爭勝負，幾乎是決定性。

要知道，中國新藥license-out管線遭“退貨”，一度讓國內(nèi)創(chuàng)新藥受到質(zhì)疑，損失的是“名譽”，對于跨國藥企來說，是真金白銀的損失——至少動輒數(shù)千萬美元的首付款會“打水漂”。

盡管如此，為了贏得勝利，跨國藥企還是在廣撒網(wǎng)，比如：默沙東至少已經(jīng)獲得了14個ADC藥物管線的授權(quán)，總規(guī)模超250億美元；輝瑞花掉430億美元之后，旗下的ADC藥物隊伍也增加至6個，而其為此支出的總金額，差不多少新冠疫苗、藥品多賺部分的近一半。

其他老牌跨國巨頭也有多個管線入手，其中不乏中國管線。比如強生2022年有兩項關(guān)于ADC藥物的合作協(xié)議，包括與多禧生物合作開發(fā)的至多5個ADC藥物管線；阿斯利康買入4個ADC管線，其中就有去年年初剛從康諾亞買入的。

從跨國藥企引入的ADC藥物管線具體情況看，布局較多的HER2、Claudin18.2、Trop2等，也是國內(nèi)卷得厲害的靶點。這也預(yù)示著，未來圍繞這些靶點會陸續(xù)有決定生死的大戰(zhàn)上演。

為什么國產(chǎn)藥受青睞？

在跨國藥企也狂卷的背后，盡快找到好的ADC藥物也是這些巨頭們不敢松懈的目標。

事實上，這些年，跨國藥企的日子越來越難過了，特別是那些曾經(jīng)大賺特賺的老牌巨頭們。

從2023年各大公司的財報情況看，除了拿到減肥藥的諾和諾德、禮來，歷年全球TOP10藥企的營業(yè)收入增長基本都沒有突破10%。百時美施貴寶的營收還下滑了2%；“新冠紅利”消失后，輝瑞營收直接下滑了42%。

研發(fā)投入越來越大、產(chǎn)出越來越少，加上已有重磅藥都面臨專利懸崖（指專利到期后，銷量和收入都會斷崖式下滑），都是壓在大藥企和CEO（首席執(zhí)行官）們頭上的大山。

對他們來說，ADC藥物也許并非最佳選擇，但是也是不能再錯失的機會。

熟悉醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的人都知道，跨國藥企幾乎不會在任何領(lǐng)域落后于人，沒有自研管線，至少會買一兩個備用，但是在ADC藥物領(lǐng)域，他們似乎毫無準備。造成這種局面的原因，與ADC藥物的發(fā)展歷史有關(guān)。

自從1913年ADC藥物的概念首次被提出，這一賽道就一直很受關(guān)注，1990年代末2000年初隨著初代產(chǎn)品獲批，這種藥的熱度也持續(xù)升溫。只可惜，第一代ADC藥物表現(xiàn)太拉胯，不僅銷售額上不去，而且還有嚴重的不良反應(yīng)。

首款A(yù)DC藥物是輝瑞的麥羅塔（Mylotarg），2000年獲批，該藥上市之初很受重視——沒有做三期試驗，憑借3個二期臨床試驗結(jié)果就獲得了FDA加速批準批上市——最終卻因為嚴重的致命性肝損傷，上市僅10年就自主撤市了。

在此期間，再沒有任何一款A(yù)DC藥物獲批，跨國藥企也對ADC藥物的前景失去了信心。后來ADC藥物在臨床上的作用逐漸顯現(xiàn)，跨國藥企才重新重視這類產(chǎn)品，但是從其交易情況看，很多時候還是帶有一定的試探性。

比如：美國生物科技公司Seagen，這也是在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域非常前沿的知名企業(yè)，前述提到的第三代抗體偶聯(lián)藥物DS-8201，就是他們研發(fā)的。

默沙東在與Seagen接觸多輪之后，還是打包買了科倫博泰的7個ADC藥物，總價達到當年最高的93億美元，但是也還不到Seagen最終售價430億美元的四分之一。

很難說是默沙東后悔錯過了Seagen，還是在前期試錯后終于找到了方向。2023年，默沙東終于下定決心拿出了220億美元，license-in了另一家ADC藥物領(lǐng)域知名藥企第一三共的3個管線。

不得不承認，對于一個異常復(fù)雜、又競爭激勵的賽道來說，任何投入都堪比賭博，一旦出錯，不但損失首付款，更重要的是錯失良機。從這個意義上講，已有一定進展且性價比高的管線，確實是探路、試錯的不二之選。

而時至今日，很多藥企連試探的機會都沒有了。比如：百時美施貴寶，其PD-1產(chǎn)品“O藥”在與默沙東“K藥”的競爭中失利，又遲遲沒有布局ADC藥物聯(lián)用療法，已經(jīng)陷入了被動局面，這也被認為是其大手筆買入中國ADC管線的原因——相比以往小心謹慎的交易，這一次首付就給出8億多美金。

從這個角度看，不止患者，跨國藥企也在把ADC藥物當成解決其當下困境的“靈丹妙藥”了。

來自：東吳醫(yī)藥

是靈丹妙藥還是毒藥？

客觀來說，跨國藥企的猶豫也不是沒有道理的。ADC藥物作為新型抗體，本身就是非常復(fù)雜的藥物，開發(fā)難度很高，如果沒有新的技術(shù)出現(xiàn)，很難成功。

這類藥物成功的兩個決定性的因素，就是穩(wěn)定可靠的連接子（也就是可以將抗體藥和細胞毒素鏈接在一起的蛋白質(zhì)），確保毒素在血液中不“脫鉤”，在進入細胞的時候又能干凈利落地切割，只有毒素進入細胞；另一個就是細胞毒素的效力必須足夠大。前者決定了安全性，后者決定了有效性。

ADC藥物至今已經(jīng)發(fā)展了三代，從非定點偶聯(lián)發(fā)展到基因工程改造的定點偶聯(lián)，再到不依賴基因工程改造的定點偶聯(lián)，療效越來越好，毒副作用越來越小，對患者越來越友善，但是還遠沒有找到毒性和療效之間的完美平衡。

在前述提到的專家共識中，血液系統(tǒng)毒性、心臟毒性、肺毒性、肝毒性以及眼毒性等都是臨床專家密切關(guān)注的不良反應(yīng)。

申龍海認為，不應(yīng)該過分神化ADC藥物，也要看到ADC藥物的應(yīng)用前景。

申龍海告訴虎嗅，目前多款A(yù)DC藥物已經(jīng)用于臨床，部分較為成熟的產(chǎn)品確實可以達到很好的效果，但是也暴露了一些問題。比如：很多ADC藥物相關(guān)的臨床研究中，試驗入組的患者都已經(jīng)經(jīng)歷過多線治療，病情比較復(fù)雜，身體狀態(tài)不好，這樣的患者不良反應(yīng)會更重，獲益也會變得更差。

這也導(dǎo)致很多患者看到了ADC藥物帶來的希望，但是接受這類藥治療本身卻成了無法承受之重。

申龍海認為，在腫瘤治療領(lǐng)域，最應(yīng)該改變的是腫瘤治療的理念。否則，急著開發(fā)一個又一個價格昂貴的治療藥，很可能只是讓患者花更多的錢。

“其實腫瘤治療的核心應(yīng)該在早期?！彼嬖V虎嗅，腫瘤也像細菌，隨著治療的推進也會不斷進化，會逐漸進化的更強，對藥品耐藥，甚至成為“超級腫瘤”，這時候再貴的藥、再高明的手段也很難達到理想效果了。

因此，在腫瘤治療中，最好是在早期就能夠通過手術(shù)、消融，根治性放療等局部治療手段達到直接治愈的效果；如果不行，也要盡量多種手段聯(lián)合，比如化療、靶向免疫、抗血管生成、介入等，在腫瘤還沒進化的時候，在身體還能耐受的情況下，盡可能多地造成殺傷，獲得更好、更長遠的療效。

“如果以后價格能降下來，能夠在患者身體狀態(tài)好的時候用上ADC，可能會獲得更好的療效。”申龍海說。

這意味著，ADC藥物有其不斷開發(fā)迭代的必要性，也意味著腫瘤治療早期就需要多方配合、綜合發(fā)力，而非指望任何單品“神藥”在后期力挽狂瀾。

對于藥企來說，ADC藥物同樣不一定是力挽狂瀾的力量。這類藥的開發(fā)也是吞金的“無底洞”。根據(jù)觀研報告網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019年全球TOP12醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入回報率已經(jīng)低到1.8%。也就是說，100個藥品中，只有不到2個能夠收回投資。相比10年前的10%左右，已經(jīng)有了很大的差距。

作為新型藥物，ADC藥物的吞金能力有過之無不及。根據(jù)藥物研發(fā)人士介紹，ADC藥物的一個獨特之處在于，其成分太復(fù)雜，代謝過程也太復(fù)雜，這導(dǎo)致這類藥物成了“黑箱”，一旦藥物研發(fā)失敗，研究者也很難追溯到分子，很難優(yōu)化改進。這也給ADC藥物熱潮中的“玩家”提出了更高的挑戰(zhàn)。

在中國，ADC藥物缺乏有力的支付能力支撐，發(fā)展也面臨困境。

比如：赫賽萊（恩美曲妥珠單抗）最初的定價高達19282元，年費用（約18支）達到33萬元左右。后來經(jīng)過醫(yī)保談判降價后，該藥在中國的單支價格降到9500元，年費用降到了17萬元以下。價格最低的國產(chǎn)ADC藥物榮昌生物的愛地希（維迪西妥單抗）的年費用約為3萬元。

類似PD-1抑制劑，這也讓ADC藥物在中國市場想象力大大縮水了。國內(nèi)市場支撐力度不夠，出海之路舉步維艱，對于國內(nèi)沒有真材實料的創(chuàng)業(yè)企業(yè)來說，ADC藥物與其說是套取資金的靈丹妙藥，不如說是止一時之渴的毒藥。

世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布最新報告，估計2022年全球有2000萬新發(fā)腫瘤病例、970萬例死亡；到2030年新發(fā)病例數(shù)將在此基礎(chǔ)上增長77%，達到3500萬例以上。

在其背后，全球腫瘤負擔將持續(xù)增加，對多種新療法的需求也會持續(xù)增長。這種情況下，中國創(chuàng)新藥面臨的可能是前所未有的機遇，也可能是新一輪泡沫的膨脹與破滅。

ADC藥物是腫瘤治療領(lǐng)域冉冉升起的巨星，也是全球醫(yī)藥界的新“卷王”。上一個最卷的PD-1卷出了新一代藥王，也有大批藥企卷到血本無歸，只能苦苦支撐，ADC藥物本身更復(fù)雜，獲批門檻更高，可謂是千軍萬馬搶過獨木橋。今天市場有多熱鬧，背后的淘汰就有多殘酷。